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作者:冯维维 来源:中国科学报 发布时间:2023/11/10 13:12:51
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改良抗真菌剂肾脏毒性降低

 

美国科学家研究显示,一种结构改良的抗真菌药其毒性在小鼠和人类肾脏细胞中有所降低,同时保持其抗菌特性。这一进展或增加此类对抗致命真菌感染的治疗方法的临床效益和安全性。相关研究11月9日发表于《自然》。

两性霉素(AmB)是一种细菌产生的抗真菌剂,作为对抗严重真菌感染的最后一道防线使用已有数十年历史。它会形成一种海绵样的凝结物,与称为麦角固醇(存在于细菌和真菌细胞中,作用类似哺乳动物的胆固醇)的分子结合。这一结合会导致麦角固醇从细胞膜中抽出,导致真菌细胞死亡。

尽管其在治疗方面具有有效性,但AmB对人体有很高的毒性,尤其是对肾脏细胞。但这一毒性是否由于导致真菌细胞死亡的同一机制所致尚不清楚。

伊利诺伊大学香槟分校的Martin Burke和同事创造了一些AmB的类似物,改变了这些分子中和固醇结合的部分,旨在观察这些改变如何影响生物活性。用这些类似物在人体肾脏细胞中测试发现,肾脏细胞死亡是由于AmB与肾脏细胞膜中胆固醇的结合和抽取所致。

研究者随后设计了AmB的一种变体,能结合和抽取真菌的麦角固醇,而非哺乳动物胆固醇,能缓解对肾脏的毒性。得到的化合物(作者将其命名为AM-2-19)在人类肾脏细胞和小鼠中对肾脏无害,同时作为抗真菌治疗仍有很好疗效。这一治疗对抗菌药耐药性的抵抗也相对较强。

“AM-2-19的意思是‘Arun Maji,实验记录本2,第19页’。”论文第一作者、伊利诺伊大学香槟分校的Arun Maji说,“早知道就给它起个别的名字了“。

这种作用机制在许多抗真菌分子中都得到了保留,研究者认为,这一技术可用于降低更多药物治疗中的毒性,增加其临床有效性。

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高分辨率下揭示了一种重要但毒性很强的抗真菌剂的作用机制1。自组装的两性霉素B海绵可以迅速从细胞中提取固醇,这种源自水平的理解带来了一种突破性的肾脏保护的抗真菌剂。图片来自:Jose Vazquez

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研究者们对有潜力的候选化合物进行大量的有效性和毒性测试,包含体内和体外两方面。图中从左往右依次为:Arun Maji, Agnieszka Lewandowska和Corinne Soutar。图片来自:Michelle Hassel

相关论文信息:

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06710-4

 
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