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“这些小胶质细胞在tau蛋白病变有效地扩散到下一个细胞之前就开始吸收并降解tau蛋白。没有tau病理学，就不会有神经退化、萎缩和认知问题。如果我们能够模拟这种突变所产生的影响，或许能够使淀粉样蛋白积累无害，或者至少大大减少其危害，保护人们免受认知障碍的影响。”

2023年7月，美国食品药品监督管理局（FDA）完全批准日本卫材药业和美国渤健公司联合研发的阿尔茨海默病（AD）新药Leqembi（通用名：Lecanemab）上市，它也成为20年来首款获FDA完全批准的阿尔茨海默病新药，通过减少大脑中聚集的β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）发挥疗效。

阿尔茨海默病是痴呆的最常见形式，可分为早发性AD（65岁前临床发病）和晚发性AD（65岁及以上临床发病）。阿尔茨海病的发展时间约30年，前20年是无症状的，淀粉样蛋白在患者大脑中缓慢积聚，但不会引起不良影响。当淀粉样蛋白水平达到临界点时，就会进入第二阶段，涉及多个相互关联的破坏性过程：tau蛋白质形成缠结，在患者大脑中扩散；大脑新陈代谢减慢，开始萎缩；患者开始出现记忆和思维问题。

现在，科学家们找到了预防阿尔茨海默病的新线索。

美国哈佛大学医学院附属麻省总医院（Massachusetts General Hospital）的亚基尔·奎罗斯（Yakeel T.Quiroz）博士长期追踪世界上最大的常染色体显性遗传性阿尔茨海默病（ADAD）家族，这个家族现居于哥伦比亚，在约6000位存活的家庭成员中，约1200人带有1型早老蛋白（PSEN1）E280A突变。这种突变会使大脑产生过量的Aβ，在神经元之间粘连，形成斑块。这是检测阿尔茨海默病的诊断标志，虽然它至今并未被确认为阿尔茨海默病的成因。

在这个家族中，携带PSEN1 E280A突变的人通常会在44岁时出现轻度认知障碍，在49岁时出现痴呆症状。但一位女性逃脱了这种“命运”，虽然她的脑部神经细胞之间积累了大量淀粉样蛋白，甚至比她40多岁时开始出现轻度认知障碍的亲戚还要多，但她直到70多岁才出现轻度认知障碍，比她的亲戚们晚了30年。与其他人相比，她脑部神经细胞内的tau蛋白水平低许多。

2019年，奎罗斯团队在《自然-医学》（Nature Medicine）上报告了这个案例。对该患者进行基因测序后，研究人员发现，除致病基因外，这名女性的两个APOE3基因的拷贝都携带一种被称为基督城突变（Christchurch mutation，R136S）的罕见序列，可能抵消了PSEN1突变的有害作用。

大部分情况下，编码APOE的基因有三个等位基因，分别为APOE2、APOE3和APOE4。过去几十年的证据表明，APOE4是影响AD的风险基因，2个等位基因都是APOE4拷贝的人相比其他人群更容易罹患AD，通常起病于65岁以后；APOE2有减少或延缓发病的作用，但在人群中最少见；最常见的APOE3似乎对AD的发展没有影响。

也就是说，APOE3突变极为罕见，APOE3和PSEN1突变同时出现在一个人的基因组中更为罕见。这种组合可以抵抗阿尔茨海默病，是一个偶然事件吗？

美国华盛顿大学医学院（UW Medical Center）的神经病学教授大卫·霍尔茨曼（David M. Holtzman）等人找到了答案，并提示一种预防阿尔茨海默病的新方法。相关论文于当地时间12月11日在线发表于《细胞》（Cell）。

霍尔茨曼团队根据前述幸运女性的基因培育了一只人源化的APOE3ch敲入小鼠，并将其与Aβ斑块沉积模型杂交，然后将人类tau蛋白注射到小鼠的大脑中。

通常，在淀粉样蛋白开始沉积的情况下，引入的tau蛋白很容易在注射部位形成聚集，还会扩散到大脑其他部位。但转基因小鼠并未出现这种情况，虽然淀粉样斑块广泛存在，但tau蛋白的病理特征却十分轻微，与那名幸运女性的表现一致。

研究人员对转基因小鼠的脑组织展开详细分析，发现关键的区别在于，APOE3ch突变小鼠的小胶质细胞的活动水平发生了变化。小胶质细胞负责在脑组织中处理废物，往往聚集在淀粉样斑块周围，在APOE3ch小鼠的脑中，聚集在淀粉样斑块周围的小胶质细胞可以高效地吞噬和降解tau蛋白。

“这些小胶质细胞在tau蛋白病变有效地扩散到下一个细胞之前就开始吸收并降解tau蛋白。这阻碍了大部分下游过程；没有tau病理学，就不会有神经退化、萎缩和认知问题。如果我们能够模拟这种突变所产生的影响，或许能够使淀粉样蛋白积累无害，或者至少大大减少其危害，保护人们免受认知障碍的影响。”霍尔茨曼说。

参考资料：

1. https://lsa.zoom.com/i/85463465037?pwd=GUUQa9ZpeokboGthBOriQhLSjsqLFf.1

2. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867423013156

3. https://www.eurekalert.org/news-releases/1010823