从2岁开始，林娜（化名）就需要定期输血。
林娜是一名β-地中海贫血症患者。如今，她成为了全世界第一个通过碱基编辑临床治疗痊愈的患者。1月8日，医药科技企业正序生物（上海）宣布，该企业与广西医科大学第一附属医院合作开展的针对重型β-地中海贫血症的碱基编辑药物CS-101，其研究者发起的临床试验（IIT）研究成功治愈了首位患者，并达到持续摆脱输血依赖超过两个月。
血红蛋白病是全世界最普遍的单基因遗传病，常见的主要有β-地中海贫血症和镰刀型贫血症。全世界约有7%的人口携带异常血红蛋白基因，每年大约有40万名婴儿出生时患有血红蛋白病。中国地中海贫血症基因突变携带者约有3000万人，其中，重型和中间型地贫患者约为30万人，多分布在南方区域。
β-地中海贫血症是由于β-珠蛋白基因缺陷，导致β-珠蛋白肽链合成障碍所致的遗传性溶血性疾病。基因编辑疗法为β-地中海贫血症的彻底治愈带来希望。CS-101通过采集患者自体造血干细胞，利用上海科技大学自主研发的高精准变形式碱基编辑器tBE（transformer Base Editor）（Wang et al., Nat Cell Biol, 2021），对患者自体造血干细胞中的HBG1/2启动子区域进行精准碱基编辑，模拟健康人群中天然存在的有益碱基突变，重新激活γ-珠蛋白的表达，重建血红蛋白的携氧功能，再将编辑后的造血干细胞回输至患者体内，使得患者自身血红蛋白浓度达到健康人水平，从而彻底摆脱输血依赖。
已有研究证明，在健康人和重型地贫患者来源的造血干细胞中，相比较其它基因编辑方法，tBE靶向编辑位于HBG1/2启动子区域的BCL11A结合基序所激活的γ-珠蛋白水平，显著高于Cas9核酸酶靶向BCL11A红系增强子策略（Han et al., Cell Stem Cell, 2023）。该产品高安全性和高疗效并存的显著优势已经在细胞层面、器官层面、动物体内和临床试验中得到全面验证。
在正序生物CS-101的IIT研究中，接受首次碱基编辑治疗的患者为重型β-地贫患者（β0/β+型），自两岁起开始定期输血，在接受CS-101治疗前输血频率达到每2周4单位红细胞。2023年10月，患者在接受tBE编辑自体干细胞移植治疗后，已经成功实现造血重建。患者的中性粒细胞植入的时间为16天，最后一次输血时间为治疗后14天。治疗后4周患者胎儿血红蛋白浓度为～16 g/L，比例为～21%，F细胞比例为～23%；治疗后8周患者胎儿血红蛋白浓度为～95 g/L，比例为～81%，F细胞比例为～80%。截至报道日期，该患者总血红蛋白浓度已升高并且保持在130 g/L以上，且未发现产品相关的不良事件。
正序生物CS-101有望成为β-血红蛋白病全球首创（First-in-Class）的碱基编辑治疗药物和同类最好（Best-in-Class）的基因编辑治疗药物，为患者带来疗效更好、费用更优的选择。
值得关注的是，除了首例青少年患者已被治愈，另一位成人患者在接受CS-101治疗后也已经摆脱输血依赖超过1个月。目前，CS-101已递交IND申请，即将进入IND临床阶段。
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