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那个“出乎意料”的科学发现被揭晓时，高璞正在家里和两位同行好友聚餐。好友畅聊虽然热闹，但身后正在进行复杂运算的计算机才是真正的主角。每隔一会儿，高璞都会跑到电脑前看一眼，突然，他惊讶地喊出了声。

两位好友也迅速围拢在电脑前，看着眼前刚刚解析出来的cGAS(新型天然免疫受体)-DNA（cGAS的识别配体）复合体结构中竟然结合了一种前所未见的小分子。他们不敢相信自己的眼睛，然而电脑上高分辨率的电子密度图确凿无疑的表明：“天工造物”的小秘密此刻正在这个小房间里被揭开。

回想起十多年前的这一幕，高璞还能感受到那种冲击性的喜悦。如今，已成为中国科学院生物物理所研究员的他，仍然在自己热爱的科研领域持续探索着。

在刚刚过去的2023年中，高璞凭借在核酸免疫应答领域的多年耕耘，连续获得了谈家桢生命科学创新奖、中国科学院青年科学家奖、国家杰出青年科学基金。但相比于这些有形的收获，他似乎更喜欢谈论科研带给他的“智力愉悦感”和“情绪价值”。

高璞（受访者供图，下同）

一半“拆盲盒”，一半在“破案”

从生物物理所出发，又回到生物物理所，高璞的研究方向一直是细胞对异常核酸的免疫应答及调控，也就是发生在细胞中，矛与盾的攻防战。

2005年，他保送到生物物理所硕博连读。在中国科学院院士梁栋材的课题组里，他的研究对象是细菌对异常DNA的免疫应答系统（限制修饰系统）；之后他又赴美国纪念斯隆—凯特琳癌症中心Dinshaw Patel院士课题组做博士后，研究的是哺乳动物对异常DNA的免疫应答通路（cGAS-STING通路）。

对异常核酸（病原感染引入或宿主异常释放）的免疫应答，是细胞重要且核心的危险感知机制，该过程广泛存在于从细菌到哺乳动物几乎所有宿主体系中。对这类免疫机制的深入理解，可直接助力多种人类疾病的防治及强大核酸操作工具的开发。

早期高璞主要关注核酸免疫应答过程中大分子复合体的结构基础。文章开头那激动人心的一幕，就是他在博士后期间取得的一项重要科学发现：在被DNA激活的免疫受体cGAS的催化口袋中，观测到了含有特殊2’-5’磷酸二酯键的环二核苷酸分子cGAMP。

在此之前，自然界中已知的所有环二核苷酸分子均是通过经典的3’-5’磷酸二酯键进行环化连接，且人们熟知的DNA和RNA分子也是采用3’-5’磷酸二酯键进行组装。因此，高璞的这项工作，不仅系统揭示了cGAS识别DNA并完成催化全过程的结构基础，还首次发现了一种新型免疫信使的化学结构。

更重要的是，正是因为这种新型结构，哺乳动物自身的cGAMP得以更特异且更强烈地激活下游免疫反应。此项工作发表于2013年的Cell杂志，后来还作为Original Article（原创论文）入选了2021年Nature Review Immunology杂志全球遴选的“20年中免疫学20项标志性进展”。另外，该工作还直接促成了以高璞为主要贡献人之一的3项国际专利的获批和成功应用转化。

对高璞来说，结构生物学研究助力揭示了核酸免疫应答领域中的许多重要机制，但他并不想仅仅局限在熟悉的河流中畅游。他更希望围绕长期聚焦的领域，综合运用任何可能需要的技术手段，尽可能系统性回答其中有趣且重要的科学问题。

他说：“结构生物学研究的乐趣，有点像拆盲盒，答案揭晓的那一刻可以立即获得大量科学信息，非常激动人心和有冲击力；而功能研究的乐趣，则像侦探破案，在庞杂的信息和线索中推理探索，虽然多数时间较为平淡，但却更有回味感——至少对我而言，这两种科研乐趣都很重要。”

在高璞现在的课题组中，根据科学问题的不同需求，有约一半人在从事结构生物学为主导的分子机制研究，另一半人则在进行纯功能的探索研究——一半在“拆盲盒”，一半在“破案”。

拆解细胞中的攻防战

免疫应答与调控是一个有趣也有用的领域。

细胞是如何识别危险、抵御病原入侵的，病原和肿瘤是如何绕过免疫屏障，甚至直接把免疫卫士们踢出战局的……这些在我们身体里悄悄打响的战役，令高璞着迷不已。

2021年，高璞课题组第一篇纯功能研究进展发表在Molecular Cell杂志上。这项研究主要探究疱疹病毒如何抑制宿主的cGAS-STING通路，下调该通路的免疫活性进而实现免疫逃逸。

按照常规推测，这个过程应该是病毒蛋白通过与cGAS直接结合，“劫持”并抑制cGAS活化来实现的。于是高璞团队首先试图制备病毒蛋白和cGAS的复合物并解析其结构机制。没想到的是，在生理条件下，这两种蛋白却几乎没有任何相互作用！

“我们用一个套路化的研究方法，却看到了一个反套路的现象，这就有意思了！”

但这究竟是怎么回事呢？

在基于逻辑进行了大量预实验后，高璞想到了一个生命医学领域较为新兴的科学理论：相分离。

所谓“相分离”，是指细胞中具有某些功能的生物大分子浓缩聚集在一起，形成一种动态的无膜区室结构，这种结构可以行使多种独特的生理或病理功能。

此前研究已表明，cGAS在识别异常DNA后，需要通过形成相分离来促进酶活性，进而有效发挥其抗病毒功能。高璞当时猜想，如果cGAS相分离真的重要，那么病毒应该会在长期博弈中进化出有效机制，特异性干预这一聚集过程。但这个猜想有些大胆：从病毒—宿主互作角度来说，此前还从未发现过病毒的这类干预策略；而从相分离调控角度来说，病原微生物对宿主相分离的调控在当时也从未被报道过。

猜想的证明过程非常顺利。高璞团队联合同单位的李栋、邓红雨团队，在体外生化、活细胞及病毒感染等多种场景下，均发现了令人惊奇的电影般的画面：疱疹病毒蛋白出现后，会迅速向cGAS-DNA相分离液滴中定位和聚集，很快cGAS就被驱逐殆尽，而病毒蛋白则在其中迅速扩张。较短的时间内，这个“鸠占鹊巢”的过程就完成了——这是一个全新的病毒免疫逃逸机制！

“破案了，特别酷！”高璞笑道。

近几年，高璞团队在核酸免疫应答和调控领域取得了系统性的成果，相关论文多次发表在Cell、Nature等顶级学术期刊上。更重要的是，他的团队通过多年的侧重学习和合作研究，拓展了此前较为单一的技术手段，建立了生物化学、细胞生物学、结构生物学、小鼠疾病模型、小分子药物开发和抗体药物开发等多学科技术平台，能够为拟开展的探索研究提供有力支撑。他希望这些成果有朝一日能进入临床应用，造福更多传染病、肿瘤及自身免疫病患者。

高璞团队秋游

走在热爱的路上

高璞是2016年9月入职生物物理所的。当时他手头已经握有几个著名科研单位的offer，但当他回到生物物理所面试时，看到曾经上过自习的图书馆，听到王志珍院士课题组开会时传出的讨论声，一种温暖的熟悉感扑面而来。因此当生物物理所向他抛出橄榄枝时，他毫不犹豫地接受了。

作为一名青年科学家，高璞同样也经历过预聘—长聘制度的考验。幸运的是，在他看来，生物物理所建立了一个比较“严谨、合理、人性化”的评估机制。例如为基础研究和应用研究的课题组设置不同赛道，进行分类评审；例如坚持邀请领域内高水平的国际专家参与评审，同时不设固定的末位淘汰比例，只要工作得到同行认可就能通过；此外，研究人员还可以根据自己的科研进展选择延长评估时间。

“我能感觉到生物物理所对年轻人有充分的信任，也在尽力为大家提供支持。而且所内浓厚的合作氛围非常有助于年轻人的成长。这些都带给我很大的帮助。”高璞说。

即便如此，高璞也和大多数科研同行一样，有过焦虑的时光，有过辗转难眠的时刻。实在睡不着了，他就爬起来回到办公室干活，直到困得可以在沙发上倒头就睡。

但不论顺境逆境，高璞都始终走在通往热爱的路上。“每个人从事科研的驱动力各有侧重。对我来说，科研创新带来的愉悦感是最直接的驱动力。我喜欢做有趣又有用的科研！并希望在基础研究和应用转化两个方面均取得让自己满意的收获。”他说。