2月7日，复旦大学生命科学学院联合杭州华大生命科学研究院的最新研究成果发表于《细胞—代谢》。利用华大自主研发的时空组学技术Stereo-seq与高通量单细胞核转录组测序技术，研究团队获取了食蟹猴下丘脑近50万个细胞的全转录组信息，绘制了全球首个灵长类糖尿病和肥胖的下丘脑细胞图谱，有望帮助科研人员深入了解代谢疾病背后的机制，确定潜在的新药靶点。此外，团队还共同揭示了在肥胖和糖尿病情况下，食蟹猴下丘脑中的分子改变。
下丘脑作为调节内脏和内分泌等活动的较高级神经中枢，拥有繁杂的神经核团和功能。研究发现，在下丘脑中，糖尿病比肥胖所引起的各种细胞类型的转录水平变化更为强烈。
肥胖主要影响下丘脑的弓状核，而糖尿病除了影响弓状核，还进一步影响下丘脑中的室旁核。弓状核和室旁核对糖尿病的响应也显示出不同的分子变化，弓状核呈现升高的炎症免疫反应网络，而室旁核则显示出抑制性细胞代谢和活动。这些结果准确定位了弓状核-室旁核神经回路，并揭示在开发更有针对性的代谢紊乱治疗方法上，这两个核团的差异性响应。
此外，研究团队还在食蟹猴下丘脑中发现灵长类动物中可能与代谢调节相关的显著基因和通路。
此前研究发现，血清素2C受体（HTR2C）是一种在POMC神经元中高表达的G蛋白偶联受体，通过激活该受体能够使POMC神经元兴奋，从而抑制摄食。团队发现，在转录水平上，肥胖组的HTR2C含量在POMC神经元中无表达变化，而在AGRP神经元中则比正常猴子表达更多，这说明HTR2C信号在AGRP神经元中可能是控制肥胖的重要靶点。
科研人员还首次在灵长类动物的室管膜细胞中发现降压素的表达，而肥胖时降压素的减少，可能意味着降压素作为一种细胞间调节因子在大脑中循环，支持了代谢调节中潜在的调控作用。
论文第一作者、华大生命科学研究院脑科学方向主任科学家雷莹认为：“本研究提供了一个全面的食蟹猴下丘脑单细胞和空间基因表达图谱，揭示了肥胖和糖尿病引起的下丘脑的转录水平变化，不仅有助于更好理解代谢疾病发生的机制，还为发现新的药物靶点提供了线索。我们希望该研究能为肥胖和糖尿病的治疗策略提供更精确、更有效的方法。”
相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.01.003
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