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论文标题：Novel Harziane Diterpenes from Deep-Sea Sediment Fungus Trichoderma sp. SCSIOW21 and Their Potential Anti-Inflammatory Effects（深海木霉属真菌SCSIOW21产新型Harziane二萜）

期刊：Marine Drugs

作者：Hongxu Li, Xinyi Liu, Xiaofan Li, Zhangli Hu, Liyan Wang

发表时间：1 December 2021

DOI：10.3390/md19120689

微信链接：

https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzI1MzEzNjgxMQ==&mid=2650051526&idx=2&sn=

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期刊链接：https://www.mdpi.com/journal/marinedrugs

原文作者简介

王立岩 副教授

深圳大学生命与海洋科学学院

原文通讯作者

深圳大学生命与海洋科学学院副教授。主要从事海洋微生物天然产物及其生物合成过程的研究，特别是探索增加海洋微生物次级代谢产物化学多样性、绿色提取分离技术以及抗炎症生物活性的研究。

李晓帆 副研究员

深圳大学生命与海洋科学学院

原文通讯作者

深圳大学生命与海洋科学学院特聘副研究员。主要从事天然产物及疾病相关代谢物的代谢组学与活性研究。

李泓序 博士

深圳大学生命与海洋科学学院

原文第一作者

深圳大学博士后。研究领域为海洋天然产物化学方向。

研究背景

超过一半的海洋真菌来源新颖萜类化合物产自海洋环境中的木霉属真菌 (Trichoderma sp.)，青霉菌 (Penicillium sp.) 和曲霉菌 (Aspergillus sp.)。但针对“深海”来源的木霉菌报道很少：2013–2019年间人们发现了151个“深海”真菌来源的新颖化合物，可是其中仅有一例来自于“深海”环境中的木霉属真菌。

Harziane型二萜具有独特的6-5-4-7四环碳骨架 (图1)，这种骨架化合物在自然界中比较少见。第一个该类型化合物 (harziandione，图1) 于1992年从木霉属真菌Trichoderma harzianum Rifai 中被发现，迄今为止仅有44个该类型的化合物被报道。绝大部分harziane型二萜都是从木霉属真菌的发酵产物中发现的，仅有一个化合物 (heteroscyphsic acid A) 是从地衣 (Heteroscyphuscolitus) 中分离得到。

深圳大学生命与海洋科学学院海洋微生物天然产物研究团队在研究深海微生物抗炎活性成分中发现，一株海洋沉积物来源的木霉属真菌SCSIOW21具有抑制LPS激活的RAW264.7细胞一氧化氮释放作用。团队进而从该菌株发酵产物中分离鉴定了七种harziane型二萜，其中五种为首次报道的新化合物 (harzianol K (1), harzianol L (4), harzianol M (5), harzianol N (6), harzianol O (7)，图1)，丰富了该类型化合物谱；并对这些化合物的一氧化氮释放抑制活性及抗植物致病真菌活性进行了研究。

图1. 化合物1–7及harziandione。

研究内容

本次实验对从中国南海深海海底采集的沉积物样品中分离出的一株木霉属真菌 (Trichoderma sp. SCSIOW21) 进行了化学成分研究。综合运用各种色谱学方法和现代波谱技术从真菌的正丁醇提取物中分离并鉴定出7种harziane型化合物，包括5种新化合物 (harzianol K (1), harzianol L (4), harzianol M (5), harzianol N (6), harzianol O (7)，图1)，和两种已知化合物 (hazianol J (2) and harzianol A (3)，图1) 。通过ECD计算的方法推测了五种新化合物的绝对构型，并利用X射线晶体学确定了新化合物harzianol K (1) 和已知化合物harzianol J (2) 的绝对构型 (图2)。

图2. 化合物1与2的X光单晶衍射图。

化合物1–7在 25–100 µM的浓度下均未显示出明显的细胞毒性 (图3a)，其中hazianolJ (2)、harzianol A (3) 和harzianol O (7) 在 100 µM下表现出较强的一氧化氮释放抑制活性，抑制率分别为 81.8%、46.8% 和 50.5%。Hazianol J (2) 活性最强，IC50为 66.7 µM。而harzianol L (4) 和harzianol K (1) 仅在 100 µM显示出微弱的抑制作用 (图3b)。与1、4、5和6相比，在C-8和C-18处没有“顶部”羟基的化合物 (2、3和7) 表现出更高的一氧化氮产生抑制活性，推测该位置羟基可能会导致细胞膜通透性减小进而降低化合物抑制活性。

图3. 化合物1–7的一氧化氮产生抑制活性 (a) 以及细胞毒性 (b)。

此外，检测了所有化合物抗植物病原真菌 (Helminthosporiummaydis,Gibberellasanbinetti, Botrytis cinereaPers, Fusariumoxysporumf. sp.cucumerinium, Penicilliumdigitatum) 的活性。在100 µg/mL的试验浓度下，没有任何化合物表现出明显抗植物致病真菌活性。由于木霉属真菌被广泛用作生物防治剂，因此先前有很多文献研究了该类化合物对植物病原真菌的抑制作用，其中harziandione被定义为抗真菌剂。然而，这些文献结果是有争议的。文献显示，使用纸片扩散试验发现harziandione在30µg/纸片时对Colletotrichumlagenarium以及Fusariumoxysporum无抑制效果；Deoxytrichodermaerin及harzianol A在40µg/盘时对Botrytis cinerea, Fusariumoxysporum, Glomerellacingulata, 以及Phomopsisasparagi 没有活性；通过传统的肉汤稀释试验发现Harzianone E对白色念珠菌也没有表现出抑制活性。综合以上研究结果，作者认为把harziane型化合物作为抗真菌剂是不合适的。

结论

该项工作首次报道了五种新型harziane二萜的分离、结构解析和生物活性，这些化合物的发现增加了此类高度环化harziane型二萜的多样性。Hazianol J (2)、harzianol A (3) 和harzianol O (7) 表现出一定程度的一氧化氮释放抑制活性，同时它们对RAW264.7细胞没有显示细胞毒性，表明它们可能作为潜在的抗炎剂。此外，所有化合物均未显示任何抗真菌活性。

该研究成果以 "Novel HarzianeDiterpenes from Deep-Sea Sediment Fungus Trichoderma sp. SCSIOW21 and their Potential Anti-Inflammatory Effects" 为题，发表于药物化学类期刊Marine Drugs (DOI: 10.3390/md19120689)。博士后李泓序为第一作者，王立岩副教授与李晓帆特聘副研究员为共同通讯作者，该研究得到国家重点研发项目和深圳市科技计划项目的资助。

期刊介绍

主编：Orazio Taglialatela-Scafati, University of Naples Federico II, Italy

期刊主题涵盖各种海洋活性物质的发现、鉴定及应用研究。